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1918年夏，毛教员来到北京，经杨昌济先生介绍，在北京大学图书馆担任助理员。北大是新文化运动的中心，李大钊、陈独秀等思想先驱在这里传播新思想、新文化，马克思主义开始在中国悄然传播。
在北大的日子里，毛教员接触到李大钊、陈独秀等先驱，聆听他们的演讲，阅读《新青年》《每周评论》等进步刊物，开始系统接触马克思主义学说。李大钊的《我的马克思主义观》等文章，让他豁然开朗，认识到只有马克思主义才能救中国，只有无产阶级革命才能推翻压迫与剥削，让人民当家作主。
1919年，五四运动爆发，这场彻底反帝反封建的伟大爱国革命运动，如惊雷划破长空，唤醒了无数青年。毛教员回到长沙，积极投身五四运动，创办《湘江评论》，撰写文章，宣传革命思想，号召民众觉醒，反抗帝国主义与封建军阀的压迫。
《湘江评论》成为湖南地区传播新思想的重要阵地，毛教员在创刊宣言中写道：“世界什么问题最大？吃饭问题最大。什么力量最强？民众联合的力量最强。”他深刻认识到，人民群众是历史的创造者，只有唤醒民众、团结民众，才能实现民族独立与人民解放。这一思想，成为他一生坚持群众路线的源头。
在探索真理的过程中，毛教员经历了从改良主义、无政府主义到马克思主义的思想转变。他通过实践对比，深刻认识到，改良道路走不通，温和变革无法改变中国的社会性质，只有通过暴力革命，推翻反动统治，才能救中国。1920年，毛教员在长沙建立共产主义小组，坚定地树立起对马克思主义的信仰，完成了从民主主义者到共产主义者的伟大转变。
1921年7月，中国共产党第一次全国代表大会在上海召开，后转移至浙江嘉兴南湖的游船上。毛教员作为长沙共产主义小组的代表，出席了这次具有开天辟地意义的会议。小小红船，承载千钧重担，开启了中国共产党的百年航程。中国共产党的诞生，是近代中国历史发展的必然产物，是中国人民在救亡图存斗争中顽强求索的必然结果。毛教员，从此成为中国共产党最早的党员之一，将自己的生命与党的命运、民族的命运紧紧相连。
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中共一大后，毛教员回到湖南，领导湖南地区的工农运动，成为中国早期工农运动的杰出领导者。他深入工厂、农村，扎根基层，与工人、农民打成一片，了解他们的苦难，发动他们组织起来，反抗压迫。
在工人运动中，毛教员领导安源路矿工人大罢工、长沙泥木工人罢工等斗争，提出“从前是牛马，现在要做人”的口号，唤醒工人阶级的阶级意识。他组织工会，建立工人武装，领导工人通过合法斗争与武装反抗相结合的方式，争取自身权益，让工人阶级成为革命的重要力量。
在农民运动中，毛教员深刻认识到，中国是一个农业大国，农民占人口的绝大多数，农民问题是中国革命的核心问题。1925年，他回到韶山，发动农民运动，建立农民协会，领导农民反抗地主阶级的剥削与压迫。1927年，他撰写《湖南农民运动考察报告》，用三十二天时间，实地考察湖南湘潭、湘乡、衡山、醴陵、长沙五县的农民运动，以详实的事实、深刻的分析，热情讴歌农民运动的伟大意义，驳斥了对农民运动的污蔑与攻击。
他在报告中指出：“农民运动的兴起，是中国革命的必然趋势，是几千年未曾成就过的奇勋。”他明确提出，农民是中国革命的主力军，无产阶级必须领导农民运动，建立工农联盟，才能取得革命胜利。这一论断，打破了当时党内只重视工人运动、忽视农民运动的错误倾向，为中国革命找到了最深厚的力量源泉。
1924年至1927年，国共第一次合作，大革命运动风起云涌，北伐战争节节胜利。毛教员在国民党内担任职务，积极推动国共合作，参与领导全国工农运动。然而，1927年，蒋介石、汪精卫等国民党反动派相继发动“四一二”“七一五”反革命政变，大肆屠杀共产党员与革命群众，大革命宣告失败。
血的教训让中国共产党深刻认识到：枪杆子里出政权。没有自己的革命武装，就无法反抗反动派的屠杀，无法完成革命任务。在革命的危急关头，毛教员挺身而出，提出了武装反抗国民党反动派的正确主张，为中国革命指明了新的方向。
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1927年8月1日，南昌起义打响了武装反抗国民党反动派的第一枪。8月7日，中共中央在汉口召开紧急会议（八七会议），毛教员在会上提出“枪杆子里出政权”的着名论断，确立了土地革命和武装反抗国民党反动派的总方针。
会后，毛教员领导发动秋收起义。起义部队以工农革命军为旗号，进攻长沙受挫后，毛教员审时度势，果断决定放弃攻打中心城市，向敌人统治力量薄弱的农村山区进军。这一决策，是中国革命从城市转向农村的关键转折。