曹仁抵达潼关后，谨遵曹操的嘱咐，坚守营寨，不与马超的叛军交战。
马超等人多次率军前来挑战，辱骂曹军，曹仁麾下的将士个个怒不可遏，纷纷请战，曹仁却不为所动，始终坚守不出。
马超见曹仁坚守营寨，无计可施，只得率领大军，在潼关城外安营扎寨，与曹军相持。
同年八月，曹操率领主力大军抵达潼关，与曹仁会合，合力攻打马超的叛军。
在渭南之战中，曹仁率领将士，奋勇杀敌，大破马超的叛军，马超、韩遂等人率领残军，逃往凉州，关中之乱，就此平定。
建安十七年，冀州河间的苏伯、田银等人起兵反叛，侵扰河北地区。
曹操派曹仁兼任骁骑将军，督领七军，前往河间讨伐叛军。
曹仁率领大军，星夜兼程，抵达河间后，并未急于进攻，而是先分析了叛军的虚实。得知苏伯、田银的叛军多是流民，缺乏正规的训练，且军心涣散，曹仁当即下令，率领大军对叛军发起猛攻。
叛军不堪一击，瞬间崩溃，苏伯、田银战死沙场，河间之乱，很快便被平定。
建安二十二年，曹操攻破居巢，在濡须口击退孙权后，率先返回许都，留下夏侯惇、曹仁、张辽等将领，屯驻于居巢，抵御东吴。
不久之后，曹操又命曹仁离开居巢，再次担任征南将军，假节，驻军樊城，镇守荆州。
荆州地处三国交界，是魏、蜀、吴三方争夺的焦点，而樊城更是荆州的军事重镇，北通许都，南接江陵，战略位置十分重要。
曹操将镇守樊城的重任交给曹仁，足以见得对他的信任与倚重。
建安二十三年，宛城守将侯音起兵反叛，生擒南阳郡郡长东里衮，占据宛城，与关羽勾结，意欲攻打樊城。
曹仁得知宛城叛乱的消息后，当即率领大军，前往宛城讨伐侯音。
侯音的叛军本就不堪一击，又加上曹仁率领的曹军精锐，叛军节节败退。
此时，宗子卿因不满侯音的所作所为，逃出宛城，追随东里衮集结残余部队，包围了宛城。
曹仁率领大军赶到后，与东里衮的部队合力夹击，宛城很快便被攻破。
建安二十四年正月，曹仁率军攻入宛城，下令屠城，斩杀侯音，平定了宛城的叛乱。
平定宛城之乱后，曹仁率领大军返回樊城，曹操正式任命他为征南将军，让他全权负责荆州的防务。
建安二十四年，注定是三国历史上不平凡的一年，这一年，关羽率领荆州大军，北伐襄樊，发动了襄樊之战，而曹仁，也迎来了自己军事生涯中，最艰难、也最辉煌的一战——樊城保卫战。
关羽率领大军，猛攻樊城，曹仁率领曹军坚守城池，双方展开了激烈的攻防战。
彼时的关羽，已是蜀汉的五虎上将之首，麾下大军精锐，又有水军加持，士气高昂。而曹仁麾下的曹军，虽坚守樊城多年，但经过宛城之战，兵力损耗严重，处境十分艰难。
曹仁命左将军于禁、立义将军庞德等将领，率领三万大军，驻防樊城之北，与樊城形成掎角之势，抵御关羽的进攻。
然而，天有不测风云，时至八月，连绵大雨连下十余日，汉水流域爆发了特大洪水，“汉水溢流，害民人”，樊城以北的地势较低，很快便被洪水淹没。于禁率领的三万大军，全部被洪水淹没，于禁与诸将登上高处躲避洪水，关羽乘坐大船，率领水军猛烈攻击，于禁走投无路，只得向关羽投降。庞德率领将士奋勇抵抗，最终因寡不敌众，被关羽生擒，庞德拒不投降，大骂关羽，最终被关羽斩首。
水淹七军，擒于禁，斩庞德，关羽一战威震华夏，许都以南的群盗纷纷响应关羽，侵扰曹魏的边境，曹操甚至一度打算迁都，以避关羽的锋芒。
而此时的樊城，也陷入了绝境，洪水几乎淹没了整个樊城，“城不没者数板”，城墙只剩下几尺没有被淹没，随时都有崩塌的危险。关羽率领大军，将樊城团团围住，日夜猛攻，城中的曹军，能作战的只有数千人，粮草也即将耗尽，内外消息完全断绝，樊城成了一座真正的孤城。
面对如此绝境，樊城的曹军士卒人心惶惶，许多将领都劝曹仁：“将军，如今樊城被围，粮尽援绝，外无救兵，内无粮草，不如趁夜突围，返回许都，留得青山在，不怕没柴烧！”
诸将的话，并非没有道理，此时的樊城，已是必死之局，突围或许还有一线生机，坚守下去，只会全军覆没。
但曹仁知道，樊城不能丢，樊城一旦失守，关羽便可长驱直入，直扑许都，曹魏的基业，将面临灭顶之灾。
他看着眼前的诸将，看着城墙上疲惫却依旧坚守的士卒，厉声说道：“吾等受主公厚恩，镇守樊城，樊城乃许都的屏障，樊城若丢，许都危矣，天下危矣！今日我等唯有以死坚守，与樊城共存亡，绝无退路！”
就在此时，汝南郡长满宠站了