不久后，刘备病逝，年仅十七岁的刘禅继位，改元建兴，封诸葛亮为武乡侯，开府治事，又兼任益州牧。从此，蜀汉政事无论大小，全都由诸葛亮决断。
此时的诸葛亮，四十三岁，手握蜀汉军政大权，位极人臣。在封建时代，权臣往往会走上篡位夺权的道路，可诸葛亮始终坚守臣节，没有丝毫异心。他没有贪图享乐，没有独断专行，而是兢兢业业，勤勤恳恳，一心只想完成刘备的遗愿，匡扶汉室，安定天下。
面对千疮百孔的蜀汉，诸葛亮没有慌乱，他首先做的，就是修复和东吴的关系。他派使者前往东吴，重新缔结联盟，共同对抗曹魏，解除了东边的威胁。
接着，诸葛亮整顿内政，严明法纪，发展生产，安抚百姓。他深知，只有内部稳定，国力强盛，才能抵御外敌，实现北伐中原的目标。
刘备入蜀前，益州在刘焉、刘璋父子的统治下，法度松弛，豪强横行，兼并土地，欺压百姓，社会秩序混乱不堪。诸葛亮主政后，深刻认识到，要治理好益州，必须严明法纪，赏罚分明。
他和法正、刘巴、李严、伊籍等人共同制定《蜀科》，作为蜀汉的法律法典，颁布天下。诸葛亮执法，不避权贵，不徇私情，坚持“开诚心，布公道”，尽忠益时者，即使是仇人，也必定奖赏；犯法怠慢者，即使是亲人，也必定惩罚；服罪认错者，即使罪行较重，也会从轻发落；巧言掩饰者，即使罪行较轻，也会严厉惩处。
在诸葛亮的治理下，蜀汉官场风气焕然一新，官吏不敢徇私舞弊，百姓安居乐业，路不拾遗，强不欺弱，社会秩序井然有序。
当时，法正曾劝说诸葛亮，效仿汉高祖刘邦入关，约法三章，宽刑省法，安抚民心。可诸葛亮却反驳道：“你只知其一，不知其二。秦朝暴政，百姓怨声载道，汉高祖宽刑省法，顺应民心；而刘璋暗弱，蜀地法度松弛，豪强专权，君臣之道逐渐荒废。如今我用法律来约束他们，法律施行，百姓就会知道恩德；用爵位来限制他们，爵位晋升，百姓就会知道荣耀。恩荣并济，上下有节，这才是治理蜀地的关键。”
事实证明，诸葛亮的做法是正确的。严法治蜀，不仅没有引起百姓的不满，反而让蜀地摆脱了混乱，走向了安定与繁荣。
除了严明法纪，诸葛亮还十分重视发展经济，改善民生。他深知，民以食为天，只有农业发展，百姓吃饱穿暖，国家才能长治久安。
诸葛亮大力推行屯田制，让士兵在闲暇时耕种土地，自给自足，减轻百姓的赋税负担；他重视水利工程，专门设置堰官，负责维护都江堰，保障成都平原的农业灌溉，让蜀地粮食丰收，仓廪充实。
同时，诸葛亮大力发展手工业，尤其是蜀锦生产。他亲自带头，在家中种植八百株桑树，鼓励百姓养蚕织锦。在他的推动下，蜀锦成为蜀汉的重要经济支柱，远销东吴、曹魏，为蜀汉积累了大量的财富。
在人才选拔上，诸葛亮唯才是举，不看出身，不看派系，只要有才能，忠于蜀汉，就会得到重用。他提拔了蒋琬、费祎、董允、姜维等一大批贤才，这些人后来都成为蜀汉的中流砥柱。他还重用益州本地人才，缓和了荆州集团、东州集团和益州本土集团的矛盾，让蜀汉内部更加团结。
经过几年的治理，原本千疮百孔的蜀汉，逐渐恢复生机，百姓安居乐业，国库充实，军队训练有素，成为一个政治清明、经济繁荣、社会稳定的政权。
建兴元年（公元223年），刘备病逝后，南中地区（今云南、贵州、四川南部）的豪强雍闿、朱褒、高定等人，趁机发动叛乱，勾结东吴，割据一方，不听蜀汉号令。
南中是蜀汉的后方，南中不平，蜀汉就无法安心北伐。可诸葛亮认为，蜀汉刚刚经历大败，国力尚未恢复，不宜轻易动兵，于是采取安抚政策，暂时没有出兵平叛。
建兴三年（公元225年），蜀汉国力恢复，内部稳定，诸葛亮决定亲自率军南征，平定南中叛乱。
出发前，马谡前来送行，向诸葛亮建议：“南中地势险要，路途遥远，叛乱已久。如果只用武力平定，大军撤退后，他们还会再次叛乱。用兵之道，攻心为上，攻城为下；心战为上，兵战为下。希望丞相能收服他们的心，让他们永远归顺。”
诸葛亮听后，深以为然，采纳了马谡的建议，确定了“攻心为上”的平叛策略。
诸葛亮率领大军，兵分三路，向南中进军。他亲自率领主力，攻打叛军首领高定，很快斩杀高定，平定越巂郡；马忠率军攻打牂牁郡，斩杀朱褒；李恢率军攻打益州郡，击败雍闿。
南中叛军的主力被击败后，彝族首领孟获，收拢残部，继续对抗蜀汉军队。孟获在南中地区威望极高，深受当地百姓和少数民族的拥戴，要想彻底平定南中，必须收服孟获。
诸葛亮下令，军队和孟获作战时，只能生擒，不能伤害。第一次交战，孟获被生擒，诸葛亮带他参观蜀汉军营，问他：“这样的军队，你能打赢吗？”孟获不服，说：“我是不知道你的军队虚