如今曹操尚在，江东尚可与蜀汉结盟，一旦曹操覆灭，蜀汉必然会向东吴发难。
因此，他向孙权密陈计策：“今征虏守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人，循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽？”
他还建议孙权，放弃夺取徐州的想法，转而夺取荆州，全据长江，这样江东的战略形势，将会更加稳固。
孙权深以为然，采纳了吕蒙的计策。
建安二十二年，鲁肃病逝，吕蒙接替鲁肃，镇守陆口，与关羽接壤。
刚到陆口，吕蒙便一改鲁肃的安抚政策，表面上对关羽加倍恩厚，与他结好，暗地里却在谋划夺取荆州的计策。
建安二十四年，关羽率领荆州大军，征讨樊城，围攻曹仁。
为了打赢这场仗，关羽逐渐抽调了南郡、公安的守军，前往樊城前线。
吕蒙知道，机会来了。
他向孙权上书：“羽讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士衆还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可禽也。”
孙权当即批准。
吕蒙随即宣称自己病重，孙权又公开下檄文，召吕蒙回建业养病。为了让关羽彻底放心，吕蒙还举荐了当时名不见经传的陆逊，接替自己镇守陆口。
陆逊到任后，立即给关羽写了一封信，言辞谦卑，极尽奉承之能事。关羽本就骄傲自大，见陆逊如此恭敬，又听说吕蒙病重回朝，彻底放松了警惕，将镇守荆州的守军，全部调往樊城前线。
樊城之战，关羽水淹七军，擒于禁，斩庞德，威震华夏。可他万万没想到，身后的荆州，早已成了吕蒙的囊中之物。
吕蒙率领大军，抵达寻阳后，做了一个惊天动地的部署——“白衣渡江”。
他将所有精锐士兵，全部藏在商船之中，让士兵们换上白衣，扮成商人的模样，摇着橹，昼夜兼程，向荆州进发。
关羽在长江边设置的哨所，根本没有察觉到异样。等到商船靠近，藏在里面的江东士兵一拥而出，将哨所里的守军全部擒获，捆绑起来。
就这样，吕蒙的大军，神不知鬼不觉地抵达了南郡。
当时，南郡太守糜芳、公安守将士仁，因为关羽平日里轻视他们，又因为粮草供应问题，被关羽斥责，心中早已怀恨在心。吕蒙派虞翻前去劝降，士仁率先投降。随后，虞翻又带着士仁，前往南郡劝降糜芳。
糜芳本想坚守，可看到士仁已经投降，又听说吕蒙大军兵临城下，深知大势已去，最终开城投降。
几乎兵不血刃，吕蒙便拿下了南郡和公安，占据了荆州的核心地带。
进入南郡后，吕蒙做了三件事，彻底稳住了荆州的局势。
第一，严明军纪。他下令，军中将士，不得干扰百姓，不得索要任何财物。有一个汝南籍的士兵，拿了百姓家的一个斗笠，用来覆盖官铠。吕蒙得知后，流着泪将他斩首——哪怕官铠是公物，哪怕是同乡，也不能违反军令。
此事传开，江东军全军震栗，荆州城内，道不拾遗。
第二，安抚百姓。吕蒙早晚派亲信，慰问荆州的父老乡亲，询问他们的需求，生病的给医药，饥寒的赐衣粮。
第三，善待关羽将士的家属。他将关羽和麾下将士的家属，全部集中起来，妥善安置，不仅没有伤害他们，反而给予了优厚的待遇。
此时，关羽还在樊城前线，得知荆州失守的消息，如遭雷击。他急忙率军回撤，想要夺回荆州。
途中，关羽多次派人前往南郡，向吕蒙询问情况。吕蒙每次都厚待使者，让他们在城中自由走动，拜访将士们的家属。
使者回到关羽军中，将士们纷纷围上来询问家中情况。当得知家人安然无恙，且待遇比平时还好时，关羽的将士们，瞬间失去了斗志。
军心涣散，再无战心。
关羽知道，大势已去，只能率领残部，退守麦城。
孙权派朱然、潘璋，截断了关羽的退路。最终，关羽在漳乡被擒，与儿子关平一起，被孙权下令斩杀。
一代武圣，就此陨落。
荆州，彻底落入江东之手。
夺取荆州，擒杀关羽，吕蒙立下了不世之功。
孙权论功行赏，拜吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赏赐钱一亿，黄金五百斤。
吕蒙坚决推辞金钱，可孙权不许。
然而，命运却给吕蒙开了一个残酷的玩笑。
就在封爵的诏书还没下达时，吕蒙的旧病突然复发，而且病情急剧恶化。
孙权当时正在公安，得知消息后，心急如焚，立即将吕蒙接到内殿，亲自照料。他不惜重金，招募天下名医，只要能治好吕蒙的病，赏赐千金。
每当医生给吕蒙扎针，孙权都在一旁心疼不已。他想经常看看吕蒙的气色，又怕打扰他休息，便命人在墙壁上凿了一个洞，偷